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El científico Bruce Banner (Eric Bana) tiene, por decirlo suavemente, un temperamento fuerte. Tras su brillante historial de investigador en el campo de la tecnología genética se oculta un pasado doloroso y casi olvidado. Su ex-novia, la también brillante investigadora Betty Ross (la oscarizada Jennifer Connelly), se ha cansado de esperar a que Bruce rompa su bloqueo emocional, resignándose a convertirse en una observadora interesada de la discreta vida del científico.

Desde su posición de observadora, Betty asiste a un accidentado episodio de la revolucionaria investigación de Banner. Se produce una explosión y Bruce toma una decisión heroica que le lleva a salvar una vida... y a permanecer intacto en apariencia pese a que su cuerpo ha absorbido una dosis letal de rayos gamma. Sin embargo los efectos se hacen notar pronto. Difusos síntomas un día después. Desvanecimientos. Banner comienza a sentir una presencia en su interior, un ente extraño que le resulta familiar a pesar de todo, un ser peligroso pero oscuramente atractivo.

Mientras tanto, una enorme criatura, salvaje e increiblemente fuerte, que acaba recibiendo el nombre de Hulk, empieza a hacer apariciones de forma esporádica, dejando tras de sí un reguero de destrucción que se origina en el laboratorio y en la casa de Banner. Entran en escena los militares, conducidos por el padre de Betty, el general "Thunderbolt" Ross (Sam Elliott), y un investigador rival de Banner llamado Glenn Talbot (Josh Lucas). Entran en juego rencillas personales y vínculos familiares que complican la ya de por sí peligrosa situación de creciente emergencia.

Betty Ross tiene su propia teoría sobre el caso y sabe que hay una figura oscura, David (Nick Nolte), el padre de Bruce, que algo tiene que ver con todo ello. Betty es la única que parece comprender el vínculo que existe entre Bruce y Hulk; pero sus intentos de detener a la maquinaria militar que se ha puesto en marcha para atrapar al monstruo, pueden llegar demasiado tarde para salvar tanto al hombre como a la criatura.